21青藤｜源生生物创始人姬广聚：干细胞治疗应用前景广阔，从“抗衰老”走向“逆龄”
编者按：
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21世纪经济报道记者 林昀肖 北京报道 “干细胞治疗为什么被寄予厚望？是因为目前有很多疾病是无法从根本上治愈，只能通过对症治疗缓解症状，人们希望通过干细胞技术的研究，将来能够治愈目前还不能治愈的疾病。这也是干细胞研究持续保持高热度、大量资金持续投入研究的原因。”近日，源生生物创始人、中国科学院生物物理研究所研究员、俄罗斯自然科学院外籍院士姬广聚，在接受21世纪经济报道记者采访时表示。
姬广聚研究干细胞领域已有30年，被称为“中国逆龄研究第一人”。自2008年回国开始进行衰老相关性疾病研究后，姬广聚及其团队的抗衰老药物研究已经历三次重大迭代。第一代的抗衰老药物研究主要基于干细胞技术；第二代研究是关注不同种人源干细胞的外泌体，并发现其中一种干细胞外泌体疗效突出；第三代研究是对干细胞外泌体进行多组织分析，发现其中高表达的小核酸，相较于干细胞与干细胞外泌体，小核酸实现成药较为容易。
20世纪60年代初，细胞生物学家把细胞衰老定义为细胞周期的永久性阻滞。在这一定义下，姬广聚介绍，目前靶向衰老细胞的抗衰老策略主要分为两大类：一是清除衰老细胞，二是抑制与衰老相关的分泌表型。与上述手段不同，姬广聚团队于最近取得重大突破，可以特异性地逆转细胞衰老到年轻状态。“我们发现小核酸药物OS110能够使衰老细胞重新进入细胞周期并进行分裂、增殖，这一发现颠覆了传统的细胞衰老定义，即衰老细胞永久脱离细胞周期的概念。”
据介绍，源生生物成立于2015年，由姬广聚、张丹两位院士领衔，其主要在培养基、罕见病治疗诊断和逆龄三大领域内建设新靶点，展开创新药的基础研究。目前，公司拥有超过30项核心技术专利和达到国家标准的重点实验室。在逆龄研究方面，源生生物是全球仅有可实现逆龄核心生物技术的两家公司之一。
干细胞治疗技术迭代
当前，“干细胞治疗”的概念已流行多年，明星打干细胞治疗的新闻并不罕见，对很多人而言，干细胞是一个既熟悉又陌生的概念。姬广聚向21世纪经济报道记者介绍，干细胞研究可分为4个阶段或浪潮：第一个浪潮是在1997年，在此前国际上对干细胞的研究并不多，1997年人胚胎干细胞系建系，此后对干细胞研究大幅增加；第二个浪潮是在时任美国总统奥巴马上台后，对美国的公共资源进入干细胞研究领域进行解禁；第三个浪潮是在2007年，日本京都大学教授山中伸弥教授通过导入干性因子把成纤维细胞导成多能干细胞，并将其称为iPSC。此后，干细胞研究到了一个新的高潮；而目前正处于第四个浪潮中，即干细胞技术应用研究的浪潮。
2024年已经是姬广聚研究干细胞的第30年，姬广聚是在德国读博期间开始从事干细胞研究的，师从“欧洲干细胞之父”于尔根・海席勒。在国外期间，姬广聚主要从事干细胞相关基础研究，研究干细胞的分化调控和机制等方面。
在2008年，姬广聚开始研究衰老相关性疾病的发展机制和干预，在该研究中，最初使用干细胞进行干预。研究结果显示，干细胞可以使小鼠寿命延长约20%，同时，姬广聚团队也在机制方面进行深入研究，靶点较为明确。
不过，姬广聚对延长小鼠寿命约20%的实验结果并不满意，认为这并非其终极目标。“由于干细胞成药较为困难，我们就展开了干细胞外泌体的研究。”
在对外泌体的研究中，姬广聚团队发现其中一种干细胞外泌体疗效突出，使小鼠寿命延长接近30%，同时整体功能改善很好，由此形成其第二代抗衰老产品。姬广聚介绍，相较于第一代干细胞技术，第二代干细胞外泌体技术可能会进一步使人体衰老速度减缓10-15年。
但与此同时，姬广聚团队也发现，干细胞外泌体在成药方面更为困难，其生物学特性和成分十分复杂，每一种外泌体中含有上千种成分，在成药时难以明确其成分。对此，姬广聚团队对干细胞外泌体进行多组织分析，发现其中有一种干细胞外泌体高表达的小核酸显著延长小鼠寿命，改善小鼠各种生物学功能。
“我们的第三代技术有望实现生物年龄部分逆转。根据目前的试验数据，这种技术或许能将80多岁人的生物年龄逆转到大约50岁的水平。所以我们称其为‘逆龄’，与抗衰老的概念不同。“姬广聚介绍。
但同时，姬广聚也强调，尽管其技术能够将衰老细胞恢复到年轻状态，但这种转变并非没有限制。同时，目前的抗衰老技术虽然可以帮助人类健康地延长寿命，但并不意味着能够实现永生。“细胞分裂存在一个自然的极限，这是人类寿命最多能达到120岁的原因。虽然细胞可以通过技术恢复年轻，从而恢复其生理功能，但是人类的年龄极限本身是很难被突破的。”
如何实现“逆龄”？
姬广聚指出，关于“逆龄”的相关研究过程十分复杂，其中既涉及偶然性，也有必然性。在必然性方面，抗衰老研究过程中有一个无法回避的问题，即衰老的本质，根据20世纪60年代初的定义，细胞衰老是指细胞周期的永久性阻滞。
在这一定义的指导下，研究主要集中于抗衰老和延缓衰老方面。姬广聚介绍，当前抗衰老研究方面的策略主要有两种，第一是将体内衰老细胞清除，清除手段包括使用叶绿醇等小分子药物；第二是抑制与衰老相关的分泌表型，代表药有二甲双胍，衰老细胞会大量释放衰老相关分泌表型（SASP），SASP会不断恶化细胞微环境，进一步加重细胞衰老。
然而，从临床和人体生理功能角度考虑，姬广聚指出，随着年龄的增长，人体内衰老细胞积累越来越多，无法做到全部清除，即使能够被清除，也可能会对机体的组织功能造成进一步损害。同时，衰老细胞不会凋亡，是功能异常的僵尸细胞，并伴随终生。
“因此，我们在考虑能否使细胞重新回到正常态，我们对延长寿命效果突出的小核酸进行研究发现其能够使衰老细胞重新进入细胞周期并进行分裂、增殖，这一发现颠覆了传统的细胞衰老定义，即衰老细胞永久脱离细胞周期的概念。“姬广聚介绍。
此后，姬广聚团队为进一步研究逆转衰老的细胞，构建了带荧光标签的稳态衰老细胞系。经从分子细胞到动物实验整个过程的研究，其团队成功观察到小核酸药物OS110使衰老细胞重新分裂增殖。通过对25个月的小鼠（相当于人类80岁左右）注射药物，并观察给药后5个月（30个月龄）小鼠（相当于人类的96岁左右）时的情况，其团队发现，在外观上改善了衰老小鼠的弓背、脱毛现象；功能研究显示衰老小鼠的运动功能、平衡能力和学习记忆能力都得到增强。
在安全性方面，姬广聚介绍，在目前进行的实验中，小核酸药物OS110已经展现出很好的安全性和有效性，这些实验涵盖了多个层面，包括针对衰老模型的动物实验和细胞学测试、至瘤性试验、毒理测试等，均未观察到与药物相关的不良反应，如肿瘤发生等。具体而言，在多批次OS110动物给药组实验中，未发现肿瘤发生，其中涉及超过100只不同衰老模型和其他模型组的实验鼠。细胞学试验和动物实验，包括单细胞测序和其他组学分析，也未检测到肿瘤标志物或其他肿瘤相关指标。
当前，小核酸药物OS110的全部动物实验已经完成，姬广聚介绍，该药物预计在2024年春季进行中美IND双报，开始进行临床研究。在申报适应症方面，姬广聚指出，由于抗衰老的相关指标很多，且周期较长，并不会直接将“抗衰老”作为适应症申报，而是要以具体的衰老相关性疾病为抓手，例如帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病肾病等，此后再扩展到其它衰老方面。
在逆龄创新药未来产业化发展方面，姬广聚也介绍，除人用药方面外，源生生物也会布局宠物板块，针对当前人们十分关注的宠物衰老问题，从宠物猫抗衰老入手进行研究。据了解，目前，源生生物宠物逆龄药物早期研发、动物试验等均已完成，药物工艺开发已开始，多家中国宠物药机构也正与源生生物寻求授权合作。
企业档案：源生生物由姬广聚院士和张丹院士领衔，专注于创新药的基础研发，旨在用细胞及小核酸技术逆转衰老和治疗衰老相关疾病。凭借团队近20年在生物医药领域的研发经验和临床经验，以及自身构建起的生物医药技术平台，源生生物持续在培养基、罕见病治疗诊断和逆龄三大领域内建设新靶点，展开创新药的基础研究，多项技术获得重要突破。目前，公司拥有超过30项核心技术专利和达到国家标准的重点实验室，其中包括多项全球首创的创新药研发核心技术。
